SCIENZA E ARTE NELLA SINTESI ORGANICA

 

Mario Orena

Dipartimento di Scienze e Tecnologie Chimiche, Università Politecnica delle Marche

m.orena@univpm.it

 

Una definizione appropriata per la sintesi organica potrebbe essere questa: “La sintesi organica è il processo che permette di preparare una molecola complessa a partire da composti di facile reperibilità, attraverso una serie di trasformazioni multistadio eventualmente selettive che coinvolgono reagenti e gruppi protettori, e porta a significative variazioni nello scheletro della molecola iniziale con la variazione e/o l’interconversione dei gruppi funzionali presenti nelle strutture che si formano a ogni passaggio”.  Generalmente con il termine “sintesi organica” si intende la “sintesi totale”, ovvero alla preparazione di molecole dotate di particolare complessità, come prodotti naturali bioattivi o composti dotati di proprietà farmacologiche particolarmente interessanti.  Se la sintesi totale costituisce l’area più sofisticata e complessa nell’ambito della chimica, ciò è dovuto al fatto che essa è contemporaneamente una scienza esatta e un’arte, che deve il suo sviluppo e la sua attualità alle nuove molecole che vengono continuamente scoperte e che presentano sempre nuovi problemi nella costruzione di strutture sempre più complesse.  In ogni caso per risolvere il problema di una sintesi totale si deve seguire un piano operativo che tiene conto sia della struttura della molecola da preparare che dei metodi sintetici a disposizione.  Un caso estremamente semplice può essere quello della sintesi del feniletanolo.

 

 

Per realizzare la sintesi a partire da strutture più semplici il sistema aromatico va lasciato inalterato, per motivi di opportunità, e quindi è necessario individuare per prima cosa quelli che dovranno essere i prodotti iniziali.  A tale scopo si opera una disconessione, ovvero si procede sulla carta con la scissione di uno dei legami s alla volta, per verificare quali siano le unità necessarie per costruire il prodotto finale.  A questo punto però sugli atomi che partecipano al legame che è stato scisso devono trovarsi funzioni in grado di reagire fra loro per formare i legami che sono stati spezzati sulla carta.  Ritornando l caso del feniletanolo, le scissioni di legami che possono essere prese in considerazione sono la scissione a e la scissione b.  La prima consente di individuare i prodotti più opportuni per la sintesi nello ioduro di fenilmagnesio e nell’acetaldeide.  La seconda, invece, vede come prodotti ideali di partenza la benzaldeide e il bromuro di metilmagnesio.  A questo punto occorrerà fare la scelta sintetica in base alla semplicità della reazione e alla disponibilità dei prodotti di partenza.  Nel nostro caso la scelta da preferire sarà senz’altro quella che porta alla formazione del legame b, in quanto sia la benzaldeide che il bromuro di metilmagnesio sono facilmente accessibili, mentre sia la elevata volatilità dell’acetaldeide che la scarsa reattività dello iodobenzene per dare lo ioduro di fenilmagnesio sono fattori critici a sfavore del processo di formazione del legame a.  Il processo logico appena riportato viene detto “di disconnessione” o “retrosintesi” e costituisce una tecnica di problem-solving per ottenere una sequenza di strutture sempre più semplici a partire dalle quali si forma per passaggi successivi una molecola target di sintesi totale.

 

Cerchiamo ora di complicare la struttura e di verificare la validità del metodo scegliendo come target l’amminoacido 1 a struttura pirrolidinica che presenta una interessante attività biologica come isostere della prolina nel tripeptide PLG attivo sul CNS.

 

 

Risulta evidente a un esame immediato della struttura che le sostituzioni in 3 e in 4 non possono essere effettuate direttamente sulla pirrolidina, in quanto non esistono reazioni in grado di introdurre gruppi in queste posizioni non attivate.  Il processo retrosintetico dovrà perciò essere diretto verso l’individuazione di un sistema aciclico di partenza che permetta di inserire le i sostituenti.  Occorre tener conto poi di una ulteriore complicazione: il target della sintesi è una molecola chirale e quindi nel corso della preparazione ci sarà la necessità di introdurre due centri stereogenici in 3 e 4 a configurazione definita, ricorrendo a un induttore chirale che poi dovrà essere rimosso prima di ottenere il prodotto finale.  Come induttore chirale la scelta ricade sul gruppo feniletile, che presenta la caratteristica di poter essere rimosso con relativa facilità per idrogenolisi.  È necessario inoltre che sia presente un gruppo carbonilico in 2, per poter attivare la posizione 3 su cui occorre introdurre un gruppo benzilico attraverso una reazione di alchilazione.  La funzione esterea andrà invece introdotta successivamente per ossidazione di una funzione alcolica, ma la presenza di un gruppo amminico rende indispensabile la protezione dell’azoto in 1.

 

 

 

Terminata la funzione del gruppo carbonilico del lattame, questo andrà rimosso per lasciare il sistema pirrolidinico.

 

 

A questo punto occorre stabilire l’origine della funzione alcolica, che potrà essere ottenuta per cleavage di un doppio legame seguito da riduzione del composto carbonilico formato.  Il sistema del lattame con un gruppo benzilico in 3 potrà essere ricavato semplicemente per alchilazione di un 4-etenil derivato, mentre la configurazione trans- potrà essere generata, nel corso dell’alchilazione stessa, grazie all’induzione asimmetrica del gruppo etenile.

 

 

Dal momento che la struttura chiave su cui si basa la sintesi è stata individuata nel lattame chirale che porta in 4 un gruppo etenile, occorre verificare se sia possibile prepararlo a partire da prodotti aciclici usando un metodo che generi il sistema ciclico con il centro stereogenico in 4 nella configurazione desiderata.  Il precursore aciclico individuato per scissione del legame C3-C4 è una malonammide terziaria, e il prodotto di ciclizzazione potrà subire senza problemi perciò la rimozione del gruppo carbossilico in 3.  Va tenuta in conto però – oltre alla relazione relativa trans dei sostituenti in 3 e 4, anche la configurazione assoluta dei centri in 3 e 4, che viene diretta da un effetto p-stacking al momento della ciclizzazione da parte del fenile dell’induttore chirale.

 

 

A questo punto diventa relativamente ovvio stabilire i prodotti di partenza della sintesi nella (R)- feniletilammina, nel bromuro di crotile e nel cloruro dell’acido malonico.

 

 

Il processo logico appena riportato per un caso relativamente semplice di sintesi totale rivela la sua utilità soprattutto quando il target sintetico è particolarmente complesso, come avviene per la maggior parte dei prodotti naturali dotati di attività biologica.  Un esempio particolarmente significativo è costituito dalla struttura della reserpina, l’alcaloide della Rauwolfia serpentina.  Appare immediatamente la complessità della molecola e il primo legame che può essere scisso in retrosintesi è il legame estereo.

 

La successiva serie di scissioni di legami consente di individuare parti sempre più semplici della struttura la cui sintesi si presenta sempre meno problematica.  In particolare con la scissione del gruppo immonio e poi con l’apertura dell’anello lattamico si evidenzia un primo componente della sequenza sintetica, la metossitriptamina.

 

L’acido che si ottiene dalla retrosintesi può avere origine invece dalla scissione ossidativa di un chetone ciclico a,b-insaturo.  Anche in questo caso è evidente che il processo retrosintetico individua strutture di relativa semplicità accessibili in genere con reazioni di facile esecuzione.

 

 

Il chetone può derivare dalla bromurazione di un doppio legame seguita da ossidazione, preceduta da reazioni di addizione elettrofila.

 

Il prodotto chiave in questo caso è il sistema biciclico, che può essere ottenuto con la stereochimica relativa desiderata attraverso una reazione di cicloaddizione.

 

Come risulta evidente dagli schemi retrosintetici che precedono, la sintesi di una molecola complessa come quella della reserpina può essere quindi realizzata usando come prodotti di partenza il benzochinone e il 2(E),4-pentadienoato di metile, mentre le molecole della metossitriptamina e del 3,5-trimetossibenzoato di metile vengono incorporate come tali a sintesi già avanzata.  L’idea base che collega le strategie riportate è molto semplice ed è propria di chiunque si accinga a realizzare una sintesi totale di un prodotto che presenti una certa complessità.  Per giungere a un risultato positivo occorre seguire la logica della disconnessione di legami della struttura finale che possano essere poi facilmente ricostruiti con metodi noti.  A questo punto però entra in gioco la creatività soggettiva, che permette di individuare disconnessioni non ovvie che dovranno però essere risolte da nuove reazioni e da nuovi metodi preparativi.  Non bisogna mai dimenticare che la sintesi totale permette di ottenere target complessi dal punto di vista strutturale, ma richiede contemporaneamente al chimico sintetico uno sforzo creativo notevole rivolto all’invenzione di metodologie di sintesi che siano in grado di ricreare i legami scissi a volte in maniera ardita nella disconnessione.  Ed è quando la scienza della chimica incontra la forza della creazione che nasce la vera arte della chimica organica.